自2021年Nature初次新闻稿乳过酸遮盖，乳酸这一个“代谢转化废物回收”一跃加入“神秘宝藏小原子”，殆的意思“30年窗下无人机问，一举一举成名一举成名天底下知”。殊不吃，用于三羧酸再循环（TCA）之间乙酰乙酸的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有不同的际遇，从开一逐渐的“另作我用”，到当初出现 其核心的生物工程学功能表，特点是在免疫力自我调节理论研究层面。当今，我们教你一件知道一番衣康酸的“前世姻缘”与“今世”。

01、衣康酸的察觉与发展壮大

衣康酸的表明可不可以追朔到19二十一世纪30年 （图1）。年后始主要是做1种根本的有机的合成图片和化学工业产量主料被知道。1840年，欧洲德国历史学者Gustav Crasso核验了衣康酸是顺乌头酸热溶解作用的生成物，兼具新排布顺乌头酸（aconitate）的日语字母a按序，将该生成物取名为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的发展方向经验了从起初的工业化的app到再次表述其生态学制品学功效的演变。也许有一天近几十年，小学科专家们才显示衣康酸出现于喂奶宠物巨噬细胞膜内，另外有的是种含有为重要性天然抗体控制功效的排泄转化终产物。2015年，Michelucci抓捕具体分析了喂奶宠物中衣康酸的生态学制品分解路经。自那未来，不少学习探讨特别指出了衣康酸在天然抗体反响、排泄转化和疾病之間主要节点的为重要性效果，学习探讨热点定期提升（图2）。

图1：衣康酸(ITA)钻研时间段表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康酸性反应体现文章分析

02、衣康酸在各不相同病症科学研究中的技术应用

身为TCA再循环中的中间的新陈分泌物，衣康酸调准新陈分泌、天然免役和真菌妇科感染中间的相护功能，为控制天然免役真菌妇科感染性的妇科发病提高了代替品控制手段。Lampropoulou宋江因再次关系证明冠状动脉输注DMI可极大减少小鼠脑供血不足过程中的冠心病表面积，自此以后收录了好几篇文，有关资料了在各式真菌妇科感染性的妇科发病的生物整治中决定ITA或其化学物质突显衍生品物的控制益处，属于抗病力毒和菌类妇科感染，以改善斑秃、糖尿病患者、弹性纤维化、小心肝植入、I/R断裂、肥胖病症、骨髋风湿病、周围神经退行性的妇科发病、败血症、肠癌等(表1-2)。这一些系统理论分析突出了通过ITA的纠正在其他的妇科发病背景图案下减轻真菌妇科感染和关联病理学的大范围升值空间。因此，这段时间的系统理论分析显示，在小鼠整治中，IRG1人类基因的低下降了良性肿瘤生长发育并促进了天然免役控制的好处。便是，这一些发觉为在诊疗生态环境中研究涉及ITA数字信号的控制手段提高了最令折服的系统理论前提。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸简答延伸物在有差异消化道疾病整治中的积极参与机理

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸还有其在肺癌中的使用

03、衣康酸的菌物合出与分解

衣康酸是TCA循坏的里头结果，由抗体回复基因遗传1（IRG1）商品编号的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧引发。哺乳时爬行动物神经元核，具体是骨髓神经元核，引发ITA身为抗体反應的一部门分，并凭借它来调控疾病。在引发ITA的神经元核中，ITA吸附产生率可按照三步曲反應完成：率先ITA流量转化为衣康酰辅酶a，接着衣康酰辅酶a水合为青柠檬百香果汁百香果酰辅酶a，最后一步青柠檬百香果汁百香果酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和甲苯酸，分开由虎珀酰辅酶a合成图片图片酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和青柠檬百香果汁百香果酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也分为青柠檬百香果汁百香果酰辅酶a裂解酶）离子液体。即便甲苯酸都可以流入各式产生率路径，包涵TCA循坏(图3)，但尚不很清楚ITA吸附产生率能不有利于促进疾病时抗体神经元核的激光能量和生物技术合成图片图片消费需求。

图3：衣康酸的基础代谢十分近似于物和衍化物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在框架类型上，衣康酸也是种富含α,β-不饱和点烯烃的五碳二羧酸，它在框架类型近似于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、琥铂酸、丙二酸和富马酸等各种分解分泌转化率物，为其市场竞争性可抑制糖分解分泌转化率进程中关键所在酶可以提供了框架类型核心，所以体验细胞核分解分泌转化率重编写程序。衣康酸的酯化发展物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，通常情况下中用在身体外和身体内养成其动物反应，为了它是兼备高的膜渗透到性，且与衣康酸动物学作用相类似，4-OI可在胞内转化率为衣康酸，这为衣康酸的健康安全新产品开发可以提供了了更多的或许，也为为衣康酸的新療法明确了目标。

04、衣康酸的帮助靶点和帮助策略

与大多都数一些前面消化吸收物与众与众不同，ITA不参与者与人体脂肪消化吸收或微生物制成涉及的消化吸收经由，这表面它概率最主要的自立于前面消化吸收充分发挥其职能。以前2年的学习察觉，乳期生物细胞系核中呈现的ITA用于本身的警报原子核，进行紧密整合和决定与众与众不同靶淀粉酶的职能来调准天然免疫力症状(图4)。① ITA可以减缓消化吸收酶蜜腊酸脱氢酶(SDH)，造成的蜜腊酸积淀，变更细胞系核消化吸收。② ITA及衍微生物使得共价淀粉酶质烷基化。KEAP1 E3泛素连到酶的烷基化可以减缓KEAP1介导的NRF2可降解并激活开通NRF2介导的硫化应激响应症状。③ ITA可以减缓TET DNA双加氧酶，提高网站DNA甲基化，调准人类基因表明。④外分泌型ITA用于G淀粉酶偶联血清激酶(GPCR)淀粉酶OXGR1的着急剂，提高网站Ca2+的警报通道。详细了解ITA紧密整合对这淀粉酶质的调准，不单单对ITA在天然免疫力调准中的职能，且对其隐性的手术治疗选用会有重点意义所在。

图4：衣康酸的反应靶点和反应体制

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是顺利通过迈克尔暴击伤害反馈（Michael addition reaction）烷基化遮盖一些蛋白酶质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA以至于产生物的帮助靶点和帮助管理机制

05、典型参考文献分享图片

文献综述一

日语主题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

英文版一级标题：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

钻研的内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋白质上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

论文资料二

日文子标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

简体中文标题格式：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

调查方式：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

论文资料三

用英文怎么说主题词：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文字幕题头：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

实验介绍：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱工作小结

衣康酸一直被看来是决定性的石油化工厂品，近几年以来来深入分析表明衣康酸可在喂母乳两栖动物体里生成，是三羧酸不断循环的决定性延伸物，存在免役国家宏观政策调控活性酶氧的内源消化吸收物小分子格局的，而使最受了解。衣康酸都是不达到饱和状态状态二元酸，包含的不达到饱和状态状态双键、羧基和羟基为其引来了外向有机化学属性，格局的中的亲电性α,β-不达到饱和状态状态羧酸格局的对蛋清质上的活性酶氧半胱氨酸残基确定烷基化呈现（迈克尔增益体现），相应翻泽后呈现被又称“衣康酸呈现（itaconation）”，以求应响蛋清质实用功能，国家宏观政策调控免役回话和消化吸收路线，为几种慢性病口服药科研开发提供数据新要点。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医学检验相对一定量靶点分泌组(QMT1000)和热量分泌靶点分泌组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向药物非常定量分析监测。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康硝化作用修饰语组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

考虑论文资料

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145